已成为美国普林斯顿大学终身讲席教授的施一公，毅然辞职回到母校清华大学，在海外华人界引起了不小的震动。美国国立健康研究院研究室主任、国际知名神经科学家鲁白说：“他是海外华人归国的典范和榜样”。面对这些溢美之词，施一公教授显得很平静，他说：“我希望能够通过自己的努力，为改善和改进国家的教育体制和科技体制做些努力，能培养一批人才，为国家的发展和社会的进步做出一些贡献。”
择癌症作为自己的主攻方向，研究的课题是：细胞凋亡和癌症发生的分子机理。2003年，由于破解了这一类生命科学之谜，当时年仅36岁的施一公获得全球生物蛋白研究学会颁发的“鄂文西格青年研究家奖”，成为这一奖项设立17年以来首位获奖的华裔学者。
，施一公已在国际权威学术杂志发表学术论文100余篇，系统地揭示了哺乳动物、果蝇和线虫中细胞凋亡通路的分子机理，已有研究成果申请专利，用于治疗癌症的药物研发。
因在细胞凋亡和TGF-信号传导等领域的杰出工作，2003年他被国际蛋白质学会授予鄂文西格青年科学家奖，是该奖项设立以来第一位获此殊荣的华裔学者。2005年，当选华人生物学家协会会长。
是长江学者讲座教授，国家杰出青年基金获得者，“千人计划”首批国家特聘专家。
2006年5月，施一公回国参加4年一次的中国生物物理学年会。期间，校领导找到他，说清华急需人才，尤其是医学院和生物系，问他是否可以全职回清华工作。当天晚上，施一公给妻子打电话，妻子说：“这个机会挺好的，你不是一直想回国吗?你应该好好把握。”他非常高兴：“没想到妻子会这么支持我。”
妻子支持他回国工作，但没想到他还要把家全部搬回去!当时施一公在普林斯顿大学的实验室还有20名科研人员。2006年6月，施一公开始了回国的过渡期，他开始慢慢关掉在普林斯顿大学的实验室，并着手在清华大学建立结构生物学中心。2007年3月，他在清华的实验室开始了第一个实验。一年后，他全职回到母校清华。
率直、生性乐观的施一公坚定地面对着回国过渡的每一个困难。在2007年的过渡期，每次回国，他的咽炎至少要一个月左右才康复。在普林斯顿，他可以直接在普通实验台面上做实验，因为空气质量好，作实验时很少会出现被污染的情况。而回到清华，他必须建立专门的细胞间。否则，培养的细菌经常被空气中的噬菌体杀死。因此，他们规定所有实验室的窗户必须关闭，无论天气多好都不能打开，否则做实验会污染。但这些毫不影响他回到祖国的兴奋与激情。
“在美国和中国做同样的事，在清华会开心得多。回到清华后，我每天早上都很激动，又是新的充实的一天，又可以做很多事情。当你很有理想、心情愉快的时候，觉得特别有劲。”施一公说。
每天早上不到8点，施一公就来到办公室，晚上12点以后离开，几乎每天工作都在16个小时以上。他的学生张旭说，只要施老师在办公室，大家可以随时进他的办公室。而只要他有空，也会随时来到实验室，指导学生实验，从国际前沿的课题思路，到实验如何设计，到一个溶剂的配制……
施一公的8名学生中，已有3名学生的课题取得了相当不错的成果。2008年12月14日，他的博士生张旭在读二年级时就已经有一篇成果在《自然》杂志的姊妹刊《自然结构与分子生物学》杂志刊出。谈起导师施一公，学生们也都忍不住感叹起自己的万分“幸运”。
除此以外，施一公还是“千人计划”的发起者。2008年5月，施一公接到邀请，到中南海与时任国家副主席习近平和其他高层领导讨论中国科技的未来。2010年夏，中共中央、国务院邀请部分“千人计划”入选专家代表到北戴河休假，习近平亦曾前往探望。在官方新闻报道里，当时座谈会上，数位海外高层次引进人才发言，施一公排在第一位。
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